Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
 Universitätsmedizin Leipzig

Tumoren des Zentralen Nervensystems (ZNS)

I.Epidemiologie und Ätiologie
II. Basisdiagnostik
III. Histologie
IV. Allgemeine Grundlagen der Therapie
V. Strahlentherapie
VI. Akute Nebenwirkungen und Strahlenfolgen (Morphologische Veränderungen)
VII. Primäre Hirntumoren im Erwachsenenalter
IIX. Tumoren des Spinalkanals
IX. Tumoren des ZNS im Kindesalter
X. Nachsorge

Ansprechpartner in unserer Klinik

I. Epidemiologie und Ätiologie

In den Vereinigten Staaten erkranken jährlich 16.800 Patienten an einem primären Tumor des zentralen Nervensystems. 13.100 Patienten versterben schließlich an dieser Erkrankung (Landis, et al 1999). Die jährliche Inzidenz der primären intrakraniellen Tumoren entspricht etwa 1 auf 10.000 . Ein erster Häufigkeitsgipfel wird im ersten Lebensjahrzehnt beobachtet. Die Inzidenz fällt zwischen dem 15. und 24. Lebensjahr ab und steigt dann kontinuierlich mit dem Alter bis zu einem zweiten Häufigkeitsplateau zwischen 60 und 75 Jahren an. Die Mortalität entspricht etwa der Inzidenz (ca. 3 %). Etwa 60 % der primären Hirntumoren sind Gliome, 20 % Meningeome, 10 % Hypophysenadenome und 5 % werden von Neurinomen gebildet. Die restlichen 5 % werden von zahlreichen seltenen Tumoren gestellt. Die Tumoren sind im Erwachsenenalter fast ausschließlich supratentoriell, im Kindesalter vorwiegend infratentoriell lokalisiert.

Die Ätiologie und die Pathogenese der Hirntumoren sind bisher unklar. Umweltfaktoren als Auslöser sind ungesichert. Auf eine genetische Disposition zu neuralen Neoplasien deutet das familiäre Auftreten von Hirntumoren hin. Meist sind es Tumoren der Gliomreihe oder Medulloblastome, die mit anderen Erkrankungen oder hereditären Krebssyndromen wie der Neurofibromatose, tuberösen Sklerose, familiären Polyposis oder dem Li - Fraumeni Syndrom verbunden sind. Aufgrund neuer molekularbiologischer und - genetischer Untersuchungen konnten charakteristische Veränderungen an Genen bzw. Genorten in Gliomen und anderen zerebralen Tumoren aufgedeckt werden. Bei Glioblastomen lassen sich häufig Läsionen am Chromosom 10 nachweisen, auf dem sich neben den bekannten Mutationen im p53 Gen ein weiteres Tumorsuppressorgen befinden soll. An den Chromosomen 7, 9 und 22 werden bei malignen Gliomen, Ependymomen und Meningeomen sowie am Chromosomen 17p bei Medulloblastomen genetische Veränderungen beobachtet, die eng verflochten mit Aktivierungen von Zytokinen und Rezeptoren sind. So kommt ausschließlich bei Glioblastomen in etwa 40% der Fälle eine Genamplifikation und Aktivierung des Epidermal Growth Factor (EGF) - Rezeptoronkogens vor, welches differentialdiagnostisch und als therapeutischer Ansatz für eine spezifische Antikörper-Therapie verwandt werden kann. Für die maligne Progression von astrozytären Gliomen könnte ein noch nicht klonierter Genort auf dem langen Arm von Chromosom 19 verantwortlich sein (Wiestler, 1995). Die in naher Zukunft zu erwartenden neuen Erkenntnisse über diese Mechanismen werden auch bei der Graduierung zentralnervöser Tumoren hilfreich sein. Molekulargenetische Muster oder Alterationen wie der Verlust von 1p/19q, die Expression von TrkC und MYC sowie Veränderungen des MGMT Promoters werden in Zukunft neue Wege zur Stratifizierung von Therapien eröffnen (Hegi et al., 2005, Buckner et al., 2005, Rutkowski et al., 2007, Giannini et al., 2008).
Nach Bestrahlung maligner Primärtumoren im Kopfbereich oder von Hypophysentumoren entwickeln sich nach langjährigen Latenzzeiten radiogene Meningeome, Astrozytome und Sarkome. Heute ist aufgrund der Fortschritte in der Radiotherapie von einer Inzidenz wischen 1 und 5% bei einer Latenzzeit von 14 ± 9 Jahren auszugehen (Karlsson et al., 1992, Neglia et al., 2006). Patienten mit AIDS und nach Organtransplantation besitzen ein deutlich höheres Risiko für primäre Lymphome des ZNS.II. BASISDIAGNOSTIK

II. Basisdiagnostik

II.1. Bildgebende Diagnostik

Allgemeine Hinweise

Neurologische Symptome, die auf kraniale oder spinale Tumoren hinweisen, werden durch bildgebende neuroradiologische Verfahren abgeklärt. Computer- und Kernspintomographie mit Kontrastmittelgabe lassen exakte Angaben zur Topographie und Ausdehnung machen, die Grundlage für das operative Vorgehen und die Bestrahlungsplanung sind. Bei Tumoren die zur Liquoraussaat neigen, wird zum Ausschluss von Tumormanifestationen vorzugsweise die Kernspintomographie mit Gadolinium eingesetzt.

Kraniale Diagnostik

Konventionelle Röntgendiagnostik:
Die Hauptindikation für eine Röntgennativdiagnostik ist der Nachweis von Knochenmetastasen. Je nach Lokalisation und Art des Tumors können zur Erfassung von osteolytischen, osteoplastischen, arrodierenden und hyperostotischen Knochenveränderungen spezielle Aufnahmen vor allem im Bereich der Schädelbasis und der Sella indiziert sein.

Computertomogaphie:
Die Computertomographie(CT) ist heute in den Hintergrund getreten. Sie eignet sich für engmaschige Verlaufskontrollen, vor allem in der postoperativen Phase. Bei malignen, kontrastmittelaufnehmenden hirneigenen Tumoren ist innerhalb der ersten drei postoperativen Tage ein Referenz-CT ohne und mit Kontrastmittelgabe anzustreben, um später zwischen Blutungen einerseits und postoperativen und tumorbedingten Schrankenstörungen andererseits unterscheiden zu können. Bei Tumorverdacht oder zum Ausschluss von Metastasen, etwa beim Staging einer systemischen Tumorerkrankung, wird bei der CT jodhaltiges Kontrastmittel (KM) i.v. gegeben. Kontraindikationen für die KM-Gabe sind unter anderem Allergie, Hyperthyreose, Paraproteinämie und Niereninsuffizienz.

Kernspintomographie:
Die Kernspintomographie (MRT) zeichnet sich gegenüber der Computertomographie durch geringere Knochenartefakte vor allem in schädelbasisnahen Regionen aus. Signal- und Kontrastmittelanreicherungsverhalten erlauben eine genauere Diagnose. Die direkte Abbildung in allen drei Raumebenen ermöglicht eine bessere Lokalisierung von intrazerebralen Läsionen (Abb. 1). Zum Nachweis eines möglichen Resttumors sollte auch hier innerhalb der ersten drei Tage nach Operation eine Kernspintomographie mit Gadolinium durchgeführt werden. Zu einem späteren Zeitpunkt verhindern unspezifische Schrankenstörungen eine verlässliche Abgrenzung möglicher Restumoren. Darüber hinaus bietet die Kernspintomographie den Vorteil, Läsionen vor allem in der hinteren Schädelgrube besser darzustellen. Moderne kernspintomographische Methoden wie die MR-Spektroskopie und MR-Perfusion eröffnen die Möglichkeit, funktionelle Untersuchungen durchzuführen, die Hinweise auf die Tumoraktivität liefern können. Schnelle Echoplanar-Sequenzen nach KM Bolus Applikation können das relative cerebrale Blutvolumen und das Verhältnis des Blutdurchflusses zwischen normalem Hirngewebe und Tumorgewebe messen und wichtige Informationen zum Differenzierungsgrad eines hirneigenen Tumors liefern. Beide Werte sind bei Grad III und IV Tumoren im Vergleich zu Grad II Tumoren erhöht.

Die Spektroskopie ermöglicht die biochemische Charakterisierung maligner Prozesse. Der Marker der Neuronen N-Azetyl-Aspartat (NAA) ist nur in hirneigenen Tumoren nachweisbar und kann für die Differentialdiagnose verwandt werden. Der Quotient zwischen NAA und Cholin als Membranbestandteil kann Hinweise auf die Dignität bzw. das Grading eines hirneigenen Tumors liefern. Hinweise für nekrotisierende Prozesse können mit Laktatsignalen für anaerobe Glykolyse bzw. Myoinositol als Indikator für Astrozytenproliferation geliefert werden. Zusätzlich können Lipidsignale verwandt werden.
Weiterhin sollten sie zum Ausschluss weiterer kleiner zerebraler Metastasen durchgeführt werden, wenn bei einer computertomographisch nachgewiesenen, solitären Metastase eine Operation oder eine andere Therapie geplant ist, die bei multipler Hirnmetastasierung nicht indiziert wäre.

Angiographie:
Neurochirurgisch ist die zerebrale Angiographie vor einer operativen Tumorentfernung oder einer Biopsie indiziert. Durch die Angiographie sollen die Gefäßversorgung des Tumors geklärt, vaskuläre Malformationen ausgeschlossen, artdiagnostische Aussagen getroffen und tumorbedingte Veränderungen bzw. Verlagerungen des Gefäßsystems durch den Tumor aufgedeckt werden.

Positronenemissionstomographie :
Funktionelle Aspekte von Hirntumoren oder Metastasen wie Stoffwechselaktivität und Sauerstoffversorgung können mit entsprechenden unterschiedlichen Radiopharmaka untersucht werden um zusätzliche Informationen zu gewinnen, die im Einzefall zwischen Tumoraktivität und nekrotisierenden Prozessen unterscheiden helfen. Messungen der Oxygenierung unter Einschluß der topographischen Zuordnung könnten in Zukunft in die radioonkologische Therapie integriert werden.

Spinale Diagnostik

Konventionelle Röntgendiagnostik:
Bei klinischem Verdacht auf eine spinale Raumforderung steht am Anfang der bildgebenden Diagnostik in der Regel die konventionelle Röntgendiagnostik der Wirbelsäule. Mit ihr können knöcherne Destruktionen und Arrosionen durch spinale Tumoren erfasst und auch die Statik beurteilt werden.

Kernspintomographie:
Zum direkten Nachweis von spinalen Raumforderungen ist die Kernspintomographie wegen des hohen Weichteilkontrastes bei fehlenden Knochenartefakten und der direkten Darstellbarkeit aller Raumebenen, also auch der Längsausdehnung spinaler Tumoren die Methode der ersten Wahl.

Computertomographie:
Durch die spinale Computertomographie (nativ und nach intravenöser Kontrastmittelgabe) gelingt der direkte Tumornachweis häufig nur bei extraduralen Raumforderungen. Die Erfassung der kranio-caudalen Ausdehnung kann schwierig oder unmöglich sein. Voraussetzungen für eine sinnvolle CT-Untersuchung sind eine vorherige klinisch/neurologische Untersuchung und zumindest eine Röntgenübersichtsaufnahme zur Einengung der Untersuchungsregion auf wenige Segmente. Besondere Bedeutung hat die spinale CT bei osteodestruktiven Prozessen zur Beurteilung des Ausmaßes der Läsionen und der Statik. Zur Planung von instrumentierten stabilisierenden Eingriffen ist die Darstellung der betroffenen und der angrenzenden gesunden Segmente unerlässlich.

Myelographie:
Die Myelographie ist alternativ und ergänzend zu MRT und CT vor allem dann sinnvoll, wenn ein Liquoruntersuchung erforderlich ist, in erster Linie bei systemischen Tumorerkrankungen und Verdacht auf meningeale Tumorzellaussaat.
Sie ermöglicht eine exakte Höhenlokalisation, den Nachweis einer kompletten oder inkompletten Unter-brechung des Liquorflusses und die Erfassung begleitender Knochenveränderungen. Myelographische Befunde lassen sich durch die postmyelographische Computertomographie, das sogenannte Myelo-CT, weiter differenzieren. Bei Raumforderungen, die den Liquorfluß komplett blockieren, muss mit einer klinischen Verschlechterung gerechnet werden, wenn die Liquorpunktion kaudal vom Tumor erfolgt.

Spinale Angiographie:
Sie ist nur in seltenen Fällen indiziert, z. B. bei Verdacht auf ein spinales Hämangioblastom oder vor einem neurochirurgischen Eingriff , wenn der Höhenabgang und der Verlauf rückenmarksversorgender Gefäße aus den Segmentarterien wichtig ist.

II.2. Zusätzliche Untersuchungen:

Das EEG besitzt einen begrenzten Stellenwert als Screeningmethode, kann aber in der Verlaufskontrolle bei Patienten mit Krampfanfällen hilfreich sein. Die Bestimmung von Tumormarkern wie Beta-HCG und Alpha-Fetoprotein im Liquor und im Blut dient zum Nachweis von intrakraniellen Keimzelltumoren. Augenärztliche oder endokrinologische Untersuchungen werden bei entsprechender Tumorlokalisation (z.B. Sehbahn, Hypophyse und Hypothalamus) bzw. klinischer Symptomatik notwendig.

III. Histologie

Die histologische Einordnung der Hirntumoren erfolgt nach der WHO-Klassifikation (Louis et al., 2007). Als Grundlage für die weitere Behandlung und prognostische Bewertung spielt die histopathologische Graduierung mit vier Dignitätsgraden (I - IV) eine wesentliche Rolle.

TUMOREN DES
NEUROEPITHELIALEN
GEWEBES
Astrozytäre Tumoren
Pilocytäres Astrozytom
Pilomyxoides Astrozytom
Subependymales Risenzellastrozytom
Pleomorphes Xanthoastrozytom
Diffuse Astrozytome
Varianten: fibrillär, protoplasmatisch, gemistozytisch
Anaplastisches Astrozytom
Glioblastom
Varianten: Riesenzellglioblastom, Gliosarkom
Gliomatosis cerebri
Oligodendrogliale Tumoren
Oligodendrogliom
Anaplastisches Oligodendrogliom
Oligoastrozytäre Tumoren
Oligoastrozytom
Anaplastisches Oligoastrozytom
Ependymale Tumoren
Subependymom
Myxopapilläres Ependymom
Ependymome
Varianten: zellulär, papillär, klarzellig, tanycytisch
Anaplastisches Ependymom
Tumoren des Plexus choroideus
Choroidplexuspapillom
Atypisches Choroidplexuspapillom
Choroidplexuskarzinom
Andere neuroepitheliale Tumoren
Astroblastom
Chordoidgliom d. 3. Ventrikels
Angiozentrisches Gliom
Neuronale und neuronal-glial gemischte Tumoren
Dysplastisches Gangliozytom d. Cerebellums, (Lhermitte-Duclos)
Desmoplastisches infantiles Astrozytom /Gangliogliom
Dysembryoblastischer neuroepithelialer Tumor
Gangliozytom
Gangliogliom
Anaplastisches Gangliogliom
Zentrales Neurozytom
Extraventrikuläres Neurozytom
Cerbelläres Liponeurozytom
Papillärer glioneuraler Tumor
Rosettenbildender glioneuraler Tumor d. 4. Ventrikels
Paragangliom
Tumoren der Pinealisregion
Pineozytom
Pinealis Parenchym Tumor intermediärer Diff.
Pineoblastom
Papillärer Tumor der Pinealisregion
Embryonale Tumoren
Medulloblastom
Varianten : desmoplastisch-nodulär, MB mit
extensiver Nodularität, anaplastisches MB,
großzelliges MB
ZNS primitiv neurektodermaler Tumor
Varianten : ZNS Neuroblastom, ZNS
Ganglioneuroblastom, Medulloepitheliom,
Ependymoblastom
Atypischer teratoider Rhabdoidtumor
TUMOREN DER KRANIALEN UND
PARASPINALEN NERVEN
Schwannom (Neurilemom, Neurinom)                                         
Varianten : zellulär, plexiform, melanotisch
Neurofibrom (plexiform)
Perineurinom
Perineurinom (NOS)
Malignes Perineurinom
Maligner peripherer Nervenscheidentumor(MPNST)
Epithelioider MPNST
MPNST mit mesenchymaler Differenzierung
Melanotischer MPNST
MPNST mit glandulärer Differenzierung
TUMOREN DER MENINGEN                          
Tumoren der meningothelialen Zellen
Meningeom
Varianten: meningothelial, fibrös (fibroblastisch),
Transitional, psammomatös, angionmatös,
mikrozystisch, sekretorisch,
lymphoplasmazytenreich, metaplastisch, chordoid,
klarzellig, atypisch, papillär, rhabdoid,
anaplastisch.
Mesenchymale Tumoren
Benigne Neoplasien (z.B. Lipom, fibröses Histiozytom)
Maligne Neoplasien
Hämangioperizytom
Sarkome (Chondro-, Rhabdomyo-,meningeale Sarkomatose)
Malignes fibröses Histiozytom
Primär melanozytische Läsion
Benigne diffuse Melanose, Melanozytom
Maligne-malignes Melanom, meningeale
Melanomatose
Andere Neoplasien der Meningen
Hämangioblastom,
LYMPHOME UND HÄMATOPOETISCHE           
NEOPLASIEN

Maligne Lymphome, Plasmozytom, granulozytisches Sarkom 
KEIMZELLTUMOREN
Germinom, Embryonalzellkarzinom, Dottersacktumor, Chorionkarzinom
Teratome (Unreifes, reifes, mit maligner
Tranformation)
Gemischte Keimzelltumoren
TUMOREN DER SELLAREGION
Kraniopharyngeom
Variante : adamantinomatös, papillär
Granularzelltumor
Pituizytom
Spindelzell Onkozytom der Adenohypophyse
METASTASEN
Tab. 1: Histologische Typisierung der Hirntumoren (4. Auflage, WHO Klassifikation, Louis et al., 2007)

IV. ALLGEMEINE GRUNDLAGEN DER THERAPIE

IV.1. Hirndruck und Kompression des Spinalkanales

Raumfordernde Prozesse führen häufig zu einem erhöhten intrakraniellen Druck mit begleitendem vasogenem Ödem. Patienten mit Hirndrucksymptomatik bzw. neurologischen Ausfällen werden primär einer Behandlung mit Kortikoiden (Dexamethason, Prednisolon, Hydrokortison) zugeführt. Bei akutem, ausgeprägtem, klinisch symptomatischem Hirndruck (z.B. Einklemmungsgefahr, tumorassoziiertem Status epilepticus oder Kompression des Spinalkanales mit progredienter Querschnittsymptomatik) empfiehlt sich die Applikation von 20 bis 40 mg Dexamethason i.v. (100mg bei Kompression des Spinalkanales), gefolgt von Tagesdosen von 24 bis 32 mg, die in 3 bis 4 Einzeldosen i. v. oder oral täglich verabreicht werden. Begleitend sollten Antazida und bei Ulkusanamnese H2-Rezeptorblocker oder Protonenpumpeninhibitoren eingesetzt werden (siehe unten). Alternativ kann in Kombination mit Glucocorticoiden eine osmotische Diurese mit z. B. Sorbit 40 % / Mannit 20 %, 4 bis 6 x 50 bis 100 ml pro Tag über einen zentralen Zugang gegeben appliziert werden (Kontrolle der Serumosmolarität erforderlich, < 320 mosm/l !). Raumforderungen in der hinteren Schädelgrube können zu einem Aufstau des Liquors mit konsekutivem Hydrocephalus internus führen und erfordern eine notfallmäßige Entlastung entweder durch Anlage einer temporären, externen Liquordrainage oder eine Ventrikulostomie. Bei der Liquorentlastung muss auf die Gefahr einer Einklemmung nach cranial geachtet werden. Die Kompression des Spinalkanales erfordert ebenfalls einen raschen Eingriff mit Dekompression oder eine sofortige, notfallmäßige lokale Radiotherapie. Die therapeutische Entscheidung wird von der individuellen Erkrankungskonstellation mit lokaler Tumorausdehnung, genereller Tumoraktivität, Allgemeinzustand des Patienten und Dauer der bestehenden Querschnittssymptomatik bestimmt.

IV.2. Symptomatische / supportive Therapie / Therapie mit Steroiden

Die perioperative Gabe von Steroiden gehört zum Standard neurochirurgischer Eingriffe und hat seit Einführung die perioperative Morbidität und Mortaliät deutlich gesenkt. Die Steroidtherapie gehört zur wesentlichen Supportivtherapie während und nach der Radiotherapie sowie der terminalen Palliativphase von Hirntumorerkrankungen. Bei der Gabe sind die teilweise beträchtigen Nebenwirkungen zu berücksichtigen, so dass die Medikation vor allem im Rahmen der Tumornachsorge immer kritisch hinterfragt werden sollte. Wird der Verdacht auf ein primäres Lymphom des ZNS gestellt, sollte der Osmotherapie der Vorzug gegeben werden, da eine Steroidgabe die Diagnose verschleiern kann und zu unnötigen Verzögerungen der tumorspezifischen Therapie führt. Während der Kortisontherapie erfolgt eine Ulcus-Prophylaxe, etwa mit 150-300 mg Ranitidin, 20 mg Famotidin oder 20 mg Omeprazol.

IV. 3. Therapie cerebral organischer fokaler oder generalisierter Anfälle

Die Behandlung orientiert sich an der individuellen klinischen Konstellation. Ist ein operativer Eingriff vorgesehen wird eine Anfallsprophylaxe mit Diphenylhydantoin (zum Beispiel Phenhydan, Zentropil) oder Valproinsäure (zum Beispiel Ergenyl‚ Orfiril) eingeleitet, die nach der Operation auch bei Anfallsfreiheit über 3 Monate fortgesetzt werden sollte. Anschließend sollte die Medikation ausgeschlichen werden. Ist eine langfristige antiepileptische Therapie vorgesehen, gelten Carbamazepin (zum Beispiel Tegretal‚ Timonil) und Valproinsäure (zum Beispiel Ergenyl‚ Orfiril) als geeignete antikonvulsive Medikamente. Die Dosierung orientiert sich in erster Linie an der Anfallsfreiheit und den Serumspiegeln. Fortlaufende Krampfanfälle machen in der Regel eine dauerhafte antikonvulsive Therapie erforderlich. Bei postoperativer Anfallsfreiheit kann das Autofahren frühestens ein Jahr nach der Operation wieder gestattet werden.

IV.4. Thromboseprophylaxe

Patienten mit malignen Gliomen und großen Meningeomen der Frontobasis haben ein erhöhtes Risiko für eine tiefe Beinvenenthrombose und damit Lungenembolie. Wahrscheinlich liegt eine Veränderung spezifischer Gerinnungseigenschaften im Sinne eines paraneoplastischen Syndroms vor. Perioperativ und im weiteren Verlauf sollte daher nach den Therapieempfehlungen der NOA für maligne Gliome eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden. Liegt kein blutungsgefährdeter, raumfordernder zerebraler Tumor vor, wird in der Regel eine PTT-wirksame intravenöse Heparinisierung mit unfraktioniertem Heparin vorgenommen und nach 1-2 Tagen überlappend auf Marcumar umgestellt. Durch die neuen niedermolekularen Heparine ist das Procedere hier jedoch im Fluss (Schmidt et al. 2002). So wird zunehmend die Therapie tiefer Beinvenenthrombosen sofort mit niedermolekularem Heparin eingeleitet und solange fortgesetzt, bis eine ausreichende Wirkung der bereits am Tag 1 begonnenen oralen Antikoagulation eingetreten ist. Die Kontraindikation für eine Markumarisierung bei Patienten mit Hirntumoren ist relativ, nicht absolut. Die Markumarisierung kann bei gegebener Indikation erfolgen, sofern keine blutungsgefährdeten Tumoren vorliegen. Sie sollte jedoch in enger Absprache mit dem Neurochirurgen und in Abwägung der Risiken erfolgen.
Niedermolekulare Heparine bieten mehrere Vorteile: Eine ambulante Therapie ist möglich, das Risiko einer Heparin-induzierten Thrombopenie Typ II und einer Osteoporose ist geringer, und bei normaler Leber- und Nierenfunktion besteht keine Notwendigkeit eines laborgestützten Monitorings. Unfraktioniertes Heparin kann im Einzelfall bei Patienten mit relativer Blutungsgefährdung Vorteile bieten, weil die Therapie besser zu steuern ist. Kommt es trotz adäquater Antikoagulation zu rezidivierenden Lungenembolien oder liegen Kontraindikationen gegen eine wirksame Antikoagulation bei Lungenembolie vor, zum Beispiel blutungsgefährdete zerebrale Tumoren, steht auch die Anlage eines Vena-cava-Schirms als therapeutische Alternative zur Verfügung.

IV.5. Operation

Die operativen Eingriffe sind auf die histologische Sicherung der Diagnose, auf die Reduzierung des erhöhten intrakraniellen Druckes und die Verkleinerung der Tumormasse ausgerichtet. Die mikrochirurgische Technik gehört zum Standard. Die Operationstechniken und chirurgischen Zugänge orientieren sich an der Lokalisation und Dignität des Tumors. Die Neuronavigation, intraoperative Sonographie, funktionelle MRT und intraoperatives elektrophysiologisches Monitoring erlauben heute die Resektion von Tumoren selbst in funktionell eloquenten Arealen oder tiefer liegenden Hirnstrukturen. Unter kurativer Intention ist eine vollständige Tumorentfernung die Therapie der Wahl bei abgegrenzten Tumoren wie den benignen Meningeomen und den kleinen hormonaktiven Hypophysenadenomen. Bei malignen infiltrierend wachsenden Hirntumoren ist jedoch aufgrund der topographischen Dichte essentieller neurologischer Funktionen häufig eine radikale Operation mit einem hohen funktionellen oder vitalen Risiko behaftet, so dass sich dann Probeexzisionen (stereotaktisch oder offen) oder Teilexstirpationen anbieten.

IV.6. Chemotherapie

Bei der Behandlung primärer Hirntumoren und ZNS-Metastasen konnte sich die zusätzliche Chemotherapie in den letzten Jahren zunehmend etablieren. Als Standard wird sie derzeit noch in relativ wenigen Indikationen eingesetzt. Als mögliche Ursache für die eingeschränkte Effizienz der Chemotherapie wird die selektive Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke angesehen, deren Bedeutung für die Wirksamkeit von Zytostatika immer noch kontrovers diskutiert wird. Das eigentliche Substrat der Blut-Hirn-Schranke bilden die lumenwärts gerichtete Zellmembran der Endothelzellen in den Gehirnkapillaren und die interendothelialen Verbindungen, die als "Zonulae occludentes" oder "tight junctions" die Interzellulärräume zwischen den Endothelzellen fest verschließen. Der Stoffaustausch erfolgt daher vorwiegend transzellulär. Ähnliche Charakteristika weist die Blut-Liquor-Schranke auf, die sich an den Kapillaren des Plexus chorioideus und der Arachnoidea befindet und unter therapeutischen Gesichtspunkten der Blut-Hirn-Schranke gleichgesetzt werden kann. (Rapoport 1976).

Die Transporteigenschaften beider Schrankensysteme bestimmen den Stoffaustausch zwischen Blut und Hirngewebe bzw. Blut und Liquor, während die Diffusion zwischen Hirn und Liquor unbehindert stattfindet. Die Haupteintrittspforte ins Gehirn bildet das zerebrovaskuläre Endothel, das aufgrund der Oberfläche der Hirnkapillaren mehr als 94% der gesamten Blut-Hirn-Schranke ausmacht (Smith et al., 1981). Zur Überwindung dieser physiologischen Barriere muss ein Pharmakon bestimmte physiko-chemische Eigenschaften besitzen. So ist die Permeabilität für jene Substanzen am größten, die sich durch hohe Lipidlöslichkeit, geringe Molekülgröße und niedrigen Ionisierungsgrad auszeichnen und die nicht an Proteine gebunden sind. Daneben beeinflussen auch das Konzentrationsgefälle Blut/Hirn, die Dosis und die Applikationsform des Zytostatikums seine Liquorgängigkeit (Przuntek 1984).

Unter pathologischen Bedingungen kann sich die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke wesentlich verändern. So ist in dem nekrotischen Zentrum maligner Tumoren durch Fenestrierung und Unregelmäßigkeit der sonst dichten Verbindungen der Endothelzellen die Blut-Hirn-Schranke praktisch aufgehoben, so dass die Kapillarpermeabilität im Tumorzentrum auf das 50- bis 100fache ansteigen kann (Vick u. Bigner 1977). Dadurch können auch hochmolekulare, wasserlösliche Substanzen, die normalerweise nicht liquorgängig sind, in den Tumor eindringen. In den profilierenden Randbezirken ist jedoch die Blut-Hirn-Schranke ebenso wie in vielen kleinen Tumoren teilweise oder völlig intakt, so dass die Liquorgängigkeit als Anforderung an das Zytostatikum weiterhin bestehen bleibt. Zusätzlich kann aufgrund der niedrigen Konzentration der Substanz im umgebenden gesunden Hirngewebe ein Diffusionssog entstehen, der das Zytostatikum aus dem biologisch aktiven Randgebiet des Tumors abzieht (Hasegawa et al. 1983). Eine Störung der Blut-Hirn-Schranke kann auch Folge der Strahlentherapie, insbesondere nach höheren Gesamtdosen sein. In Kombination mit der Chemotherapie wird jedoch weniger eine Steigerung der Zytostatika-Wirkung, als vielmehr eine Verstärkung der toxischen Nebenwirkungen erreicht.

Verschiedene Therapieansätze wurden entwickelt, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und damit den Wirkspiegel hydrophiler Pharmaka im Gehirn zu erhöhen. Eine Möglichkeit besteht in der intraarteriellen Applikation hypertoner Lösungen unmittelbar vor systemischer Anwendung der Substanz, die eine reversible osmotische Schrankenöffnung zur Folge hat. Nach Rapoport (1976) sollen durch die Schrumpfung der Endothelzellen die „tight junctions" unter Spannung gesetzt und dadurch durchlässiger gemacht werden. Weitere Prinzipien beruhen auf der Ausnutzung spezifischer Transportsysteme („carrier") durch die Blut-Hirn-Schranke und der chemischen Modifikation von Substanzen zur Erhöhung der Lipophilie (Krisch 1984; d'Avella et al., 1991).

Eine Umgehung der Blut-Hirn-Schranke ist durch die direkte Applikation geeigneter Zytostatika in den Liquor gegeben. Die Installation erfolgt entweder durch Lumbalpunktion oder intraventrikulär über ein Ommaya- oder Rickham-Reservoir, welches eine homogene Dosisverteilung im gesamten Liquorraum ermöglicht. Trotz guter Diffusion liegen die Grenzen dieses Verfahrens in der unzureichenden Tiefenpenetration, die tiefer liegende Tumoren auf diesem Wege unangreifbar macht. Meningeale Karzinomatosen und intraventrikuläre Tumoren stellen hingegen Indikationen für die intrathekale Applikation einiger Zytostatika wie Methotrexat und Cytosin-Arabinosid dar, bei denen eine hohe Liquorkonzentration nicht mit einer entsprechenden Neurotoxizität verbunden ist. Intratumoral oder intraarteriell mittels Katheter injizierte Zytostatika wie BCNU und Methotrexat haben sich trotz viel versprechender tierexperimenteller Ergebnisse klinisch bisher nicht durchsetzen können (West et al., 1980).

Zum Therapiestandard gehören sie bei den sezernierenden Keimzelltumoren, den primären Lymph-omen des zentralen Nervensystems, den hochmalignen Gliomen sowie den metastasierten Medullo-blastomen. Bei derer überwiegenden Mehrheit erfolgt der Einsatz der zusätzlichen Chemotherapie jedoch nur im Rahmen von klinischen Studien. Bei den hochmalignen Gliomen hat sich nach neuesten Erkenntnissen der EORTC-Studie Temozolomide etablieren können. Darüber hinaus sind die Nitroso-harnstoffe und VM 26 wirksam. Methotrexat ist die wichtigste Substanz bei der Therapie der primären cerebralen Lymphome. Die Chemotherapie bei Hirntumoren im Kindesalter orientiert sich an den Stu-dien HIT/SIOP 2000, HIT-GBM, HIT-SIOP LGG und SIOP-CNS-GCT, die von der GPOH initiiert wur-den. Aufgrund der vulnerablen Phase des ZNS im Kleinkindesalter sollten in der Primärtherapie in dieser Altersgruppe vorwiegend Chemotherapien unter Studienbedingungen eingesetzt werden.

IV.7. Psychologische Aspekte

Die psychologische Begleitung und Betreuung von Patienten mit Hirntumoren stellt besondere Anforderungen. Neben beinträchtigenden neurologischen Defiziten kommen häufig Persönlichkeitsverände-rungen vor, die besonders beachtet werden müssen. Nicht selten werden von Angehörigen erkrankungsassoziierte Veränderungen und reaktive Störungen verkannt. Vor dem Hintergrund einer häufig unheilbaren Erkrankung erfordern daher neurologisch ausgerichtete Rehabiltationsmaßnahmen in den meisten Fällen eine zusätzliche psychoonkologische Betreuung.

Ansprechpartner in unserer Klinik:

Sprechstunde ZNS Tumoren im Erwachsenenalter  und ZNS Tumoren im Kindesalter
Prof. Dr. R.-D. Kortmann
Sprechzeiten für Patienten nach telefonischer Vereinbarung
Sekretariat Prof. Dr. Kortmann (Frau Scholz: 0341 / 97-18400)

 
Letzte Änderung: 15.04.2015, 14:08 Uhr
Zurück zum Seitenanfang springen
Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie